1. COVID-19疫情快訊 

■ 2月28日，世衛(wèi)組織總干事譚德塞在日內(nèi)瓦宣布，將新冠肺炎全球風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別提至最高級(jí)別“非常高”。此前，新冠肺炎全球風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別為“高風(fēng)險(xiǎn)”。譚德塞表示，感染病例持續(xù)增加，發(fā)現(xiàn)確診病例的國家更多，令人憂慮，因此決定提高新冠肺炎疫情全球風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。
譚德塞早前表示，全球疫情防控進(jìn)入“決定性時(shí)刻”。世衛(wèi)組織提倡每一個(gè)國家必須同時(shí)為所有可能發(fā)生的情況做好準(zhǔn)備，任何國家都不應(yīng)抱有本國不會(huì)出現(xiàn)病例的僥幸心理。

譚德塞強(qiáng)調(diào)，幾個(gè)國家出現(xiàn)了相互關(guān)聯(lián)的疫情，但大多數(shù)新冠肺炎病例仍然可以追蹤到密切接觸者和聚集感染者，也未發(fā)現(xiàn)病毒在社區(qū)傳播失控的證據(jù)。

譚德塞透露，目前全球有20多個(gè)新冠肺炎疫苗正在開發(fā)當(dāng)中，有多個(gè)藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望在數(shù)周內(nèi)獲取首批臨床試驗(yàn)結(jié)果。

同日，聯(lián)合國秘書長(zhǎng)古特雷斯在聯(lián)合國總部向記者發(fā)表聲明。古特雷斯指出，各國需做好全面的準(zhǔn)備，現(xiàn)在最大的敵人不是病毒，而是恐懼、謠言和歧視。古特雷斯說，“控制疫情是可能的，但機(jī)會(huì)的窗口期正在縮小。”古特雷斯呼吁各國政府站出來，全球團(tuán)結(jié)、全面合作。

2. COVID-19生物學(xué)研究進(jìn)展 

■ 2月28日，Cell雜志在線發(fā)表了一篇題為“SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor”的文章，該研究揭示了新冠病毒入侵細(xì)胞所需的關(guān)鍵蛋白，并指出一種在日本獲批上市的蛋白酶抑制劑在實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了抑制效果，有望成為潛在的治療方案。

研究人員利用攜帶冠狀病毒S蛋白和SARS病毒S蛋白的復(fù)制缺陷型水皰性口炎病毒（VSV）顆粒去感染一系列人類和動(dòng)物的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)兩種病毒感染的細(xì)胞系的表達(dá)譜一致，這說明了新冠病毒和SARS選擇的受體一致。且經(jīng)過序列比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，SARS病毒與ACE2受體結(jié)合的幾個(gè)關(guān)鍵氨基酸，在新冠病毒中同樣保守存在。相對(duì)的，另外一些不結(jié)合ACE2的冠狀病毒的受體結(jié)合域中的關(guān)鍵氨基酸，不存在于新冠病毒中。這表明了新冠病毒與SARS病毒一樣，利用ACE2進(jìn)入細(xì)胞。

隨后，研究人員利用了一種名為BHK-21的細(xì)胞系，BHK-21對(duì)SARS病毒和新冠病毒不敏感，且這兩種病毒也無法有效入侵BHK-21細(xì)胞。研究人員使BHK-21細(xì)胞定向表達(dá)人類和蝙蝠ACE2、人類DPP4（MERS病毒使用的受體）、以及人類APN（另外一種不嚴(yán)重的冠狀病毒結(jié)合的受體），然后讓SARS病毒和新冠病毒感染。結(jié)果表明，人類和蝙蝠ACE2定向表達(dá)使得新冠病毒和SARS病毒在各自的S蛋白的驅(qū)動(dòng)下進(jìn)入了原本不敏感的BHK-21細(xì)胞。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制ACE2的血清，也能夠抑制新冠病毒和SARS病毒入侵BHK-21細(xì)胞。

以上結(jié)果都表明了新型冠狀病毒入侵細(xì)胞是通過細(xì)胞表面的ACE2受體。在確定了新冠病毒與SARS病毒一樣，是通過利用S蛋白結(jié)合人體細(xì)胞表面的ACE2蛋白進(jìn)入細(xì)胞之后，研究人員們的下一個(gè)問題，則是新冠病毒是否也像SARS病毒一樣，使用類似的蛋白酶，來切開S蛋白，從而入侵細(xì)胞。

對(duì)于SARS病毒而言，可以通過CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶來促進(jìn)S蛋白的啟動(dòng)。然而，TMPRSS2在肺部病毒靶細(xì)胞中表達(dá)，而且進(jìn)入 TMPRSS2+細(xì)胞系是由TMPRSS2促進(jìn)，并且部分不依賴CatB/L。為了證明在新冠病毒感染中，TMPRSS2和CatB/L哪個(gè)更為關(guān)鍵，研究者單獨(dú)評(píng)估了CatB/L和TMPRSS2的作用。研究人員使用了氯化銨，氯化銨可以提高內(nèi)體pH值，從而阻斷CatB/L的活性。研究發(fā)現(xiàn)，在氯化銨處理的細(xì)胞系中，強(qiáng)烈抑制了病毒進(jìn)入293T細(xì)胞（TMPRSS2-），但在抑制病毒進(jìn)入Caco-2 細(xì)胞（TMPRSS2+）的效率較低。研究人員們指出新冠病毒的傳播可能還取決于TMPRSS2的活性，而一種可以抑制TMPRSS2活性的藥物camostat mesylate已經(jīng)在日本獲批上市，盡管獲批的適應(yīng)癥為慢性胰腺炎，但是在研究中表現(xiàn)出抗病毒的潛力，可以考慮利用該化合物或相關(guān)化合物來治療感染新冠病毒的患者[1]。

■ 南卡羅萊納大學(xué)的Guoshuai Cai團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本網(wǎng)站Preprint.org上發(fā)表論文，鑒于新冠病毒與SARS-CoV的高度同源性，宿主細(xì)胞中的三種SARS-CoV結(jié)合受體：ACE2、DC-SIGN和L-SIGN，可能均是新冠病毒的潛在受體；DC-SIGN和L-SIGN（基因型為CD209和CLEC4M）是同源的C型凝集素受體，能夠識(shí)別病毒糖蛋白的碳鏈結(jié)構(gòu)，在病毒捕捉、錨定宿主細(xì)胞并在人體中大范圍繁殖等方面起重要作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，ACE2和DC-SIGN表達(dá)量在吸煙人群的肺部更高，尤其是曾經(jīng)吸煙、當(dāng)下戒煙的人群；兩者表達(dá)的細(xì)胞種類與吸煙史有關(guān)：ACE2在吸煙者的杯狀細(xì)胞、非吸煙者的棒狀細(xì)胞表達(dá)，在戒煙者的肺泡II型細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)；DC-SIGN僅在吸煙者的樹突狀細(xì)胞，或戒煙者的單核細(xì)胞中活躍表達(dá)。目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，煙民和老人在新冠肺炎感染后的死亡率較高。研究者推測(cè)，吸煙者肺泡II型細(xì)胞中ACE2上調(diào)，可能導(dǎo)致新冠病毒的易感性增加；而樹突狀細(xì)胞中的DC-SIGN上調(diào)，則能易化病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。同時(shí)，吸煙活化的樹突狀細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)，可能進(jìn)一步導(dǎo)致重癥患者中的細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。

研究者還發(fā)現(xiàn)，DC-SIGN在60歲以上老年人群中表達(dá)量更高，表達(dá)量與性別無關(guān)；加之老年人器官和免疫系統(tǒng)功能下降，在新冠病毒易感的基礎(chǔ)上，還容易發(fā)展成重癥。綜上所述，該研究結(jié)果表明，吸煙者，特別是曾經(jīng)吸煙的人，以及60歲以上的人可能有更高的風(fēng)險(xiǎn)，更容易感染2019-nCoV。該研究還提示了肺部感染中可能存在的2019-nCoV致病性機(jī)制[2]。

■ 2月27日，山東大學(xué)聯(lián)合香港大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒感染及其誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)上調(diào)病毒宿主細(xì)胞受體ACE2的表達(dá)，因此可能進(jìn)一步加速新冠病毒的感染和傳播。這一研究成果以“Increasing Host Cellular Receptor—Angiotensin-Converting Enzyme 2(ACE2) Expression by Coronavirus may Facilitate 2019-nCoV Infection”為題，發(fā)表在預(yù)印本 bioRxiv上[3]。

3. COVID-19流行病學(xué)研究 

■ 2月27日，武漢大學(xué)徐海波及李一榮共同通訊在國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊JAMA在線發(fā)表題為“Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)有4例符合出院或隔離檢疫標(biāo)準(zhǔn)的COVID-19患者（無臨床癥狀和放射學(xué)異常，且RT-PCR檢測(cè)結(jié)果為2次陰性），在5至13天后RT-PCR檢測(cè)結(jié)果全部為陽性。這些發(fā)現(xiàn)表明，至少一部分康復(fù)患者仍可能是病毒攜帶者。盡管沒有家庭成員被感染，但所有報(bào)告的患者均為醫(yī)療專業(yè)人員，并在家庭隔離期間進(jìn)行了特別護(hù)理。可能需要重新評(píng)估當(dāng)前的出院或中止檢疫標(biāo)準(zhǔn)以及持續(xù)的患者管理。該研究?jī)H限于少數(shù)輕度或中度感染患者。對(duì)于非醫(yī)療保健專業(yè)人員，出院或中止隔離后感染更為嚴(yán)重的患者，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究。對(duì)較大人群的縱向研究將有助于了解該疾病的預(yù)后[4]。

■ 2月27日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院華樹成教授團(tuán)隊(duì)，在醫(yī)學(xué)預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)表了題為“Clinical Data on Hospital Environmental Hygiene Monitoring and Medical Staffs Protection during the Coronavirus Disease 2019 Outbreak”的論文，該研究采集了吉林大學(xué)第一醫(yī)院隔離病房、發(fā)熱門診、導(dǎo)診臺(tái)等處空氣、物表、門把手等樣本，以及密切接觸新冠患者的醫(yī)護(hù)人員樣本，使用RT-PCR法對(duì)樣本中的新型冠狀病毒核酸進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果顯示，疑似患者隔離區(qū)的護(hù)士站的表面，以及重癥監(jiān)護(hù)病房的空氣中，都檢測(cè)到了新冠病毒。該論文表明，醫(yī)院環(huán)境中存在新冠病毒，有一定的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)該結(jié)果也為流行性疾病疫情期間醫(yī)院的管控和醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)提供了相關(guān)參考[5]。

■ 2月26日，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科沈曄團(tuán)隊(duì)在Journal of Medical Virology在線發(fā)表題為“Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS‐CoV‐2 infection”的研究論文。研究人員對(duì)1月26日至2月9日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院確診的30例新冠肺炎患者的淚液和結(jié)膜分泌物混合物開展研究，在一位新冠肺炎患者身上發(fā)現(xiàn)其左眼具有結(jié)膜炎癥，即新冠引起的紅眼病，而右眼沒有此癥狀。據(jù)悉，該患者入院前無結(jié)膜炎。通過核酸檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)患有結(jié)膜炎的左眼新冠病毒檢測(cè)為陽性，而右眼則是陰性。為確保研究準(zhǔn)確性，對(duì)兩只眼睛的結(jié)膜分泌物做了三次核酸檢查，結(jié)果均一致。目前該患者通過抗病毒綜合治療，整體治愈的情況下，結(jié)膜炎癥也轉(zhuǎn)好，再次檢測(cè)眼部病毒轉(zhuǎn)陰[6]。

“結(jié)膜就是我們通常所說的眼白的最外層，是眼睛與空氣接觸的隔離物，氧氣可以在結(jié)膜吸收，參與代謝的屏障功能，其功能正?？梢宰钄嗉?xì)菌、病毒等病原體的侵入?！鄙驎辖榻B說。通過這項(xiàng)研究可以得出以下結(jié)論：1、患者左眼結(jié)膜炎與新冠病毒有關(guān)；2、存在眼部傳染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn)；3、呼吸道可能不是新冠病毒傳播的唯一途徑。

4. COVID-19病理學(xué)研究進(jìn)展

■ 2月28日，南方醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院司法鑒定中心王慧君教授在《法醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表題為《冠狀病毒肺炎的病理學(xué)特征回顧與展望》的文章。文章對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）和新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）三種疾病尸體檢驗(yàn)所見的病理學(xué)特征進(jìn)行較為全面的綜述，以期為COVID-19的病理學(xué)改變分析提供借鑒和參考。作者發(fā)現(xiàn)COVID-19與前述兩種冠狀病毒感染的病理學(xué)改變有一定共性。COVID-19與SARS、MERS一樣，病理學(xué)主要改變靶向于雙肺，侵入后造成肺的彌漫性損傷、水腫、透明膜形成，表現(xiàn)以單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲出為主的炎癥細(xì)胞浸潤和肺泡上皮損傷為主要特征的病毒性肺炎改變。作者認(rèn)為，后續(xù)通過系統(tǒng)尸體解剖完善病理學(xué)研究，能更好地解釋COVID-19的臨床病理聯(lián)系及2019-nCoV引起肺損傷的機(jī)制，為武漢乃至國內(nèi)外患者的救治提供參考，有助于醫(yī)生及時(shí)制定重癥患者的治療策略[7]。

■ 2月28日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系劉良教授、周亦武教授和任亮教授在《法醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表題為《新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報(bào)告》的解剖報(bào)告。《報(bào)告》結(jié)果提示：新冠肺炎主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)，肺部纖維化及實(shí)變沒有SARS導(dǎo)致的病變嚴(yán)重，而滲出性反應(yīng)較SARS明顯，對(duì)于心肌及心外膜、腎臟、脾臟、消化道器官、腦部是否存在與病毒感染相關(guān)的損害表現(xiàn)有待進(jìn)一步研究[8]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Markus Hoffmann et al., (2020), SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor, Cell.
[2] Guoshuai Cai, et al. Hint on the COVID-19 Risk: Population Disparities in Gene Expression of Three Receptors of SARS-CoV. Preprint.
[3] Wang P-H. Increasing Host Cellular Receptor—Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Expression by Coronavirus may Facilitate 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020:2020.02.24.963348.
[4] Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA.
[5] Jiang Y, Wang H, Chen Y, et al. Clinical Data on Hospital Environmental Hygiene Monitoring and Medical Staffs Protection during the Coronavirus Disease 2019 Outbreak. medRxiv 2020:2020.02.25.20028043. 

[6] Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. Journal of Medical Virology 2020.

[7] 王慧君，杜思昊，岳霞，等.冠狀病毒肺炎的病理學(xué)特征回顧與展望[J]  法醫(yī)學(xué)雜志, 2020,36(1): 22-25

[8] 劉茜，王榮帥，屈國強(qiáng)，等.新型冠狀病毒肺炎死亡尸體系統(tǒng)解剖大體觀察報(bào)告[J]  法醫(yī)學(xué)雜志, 2020,36(1): 19-21

供稿 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部

編輯 | 鮑 啦